EP.303 腸道菌治百病？最新論文潑了一桶冷水！

EP.303 腸道菌治百病？最新論文潑了一桶冷水！ 「腸道微生物群系（Gut Microbiome）」與「腸—腦軸心」（Gut-Brain Axis）是近年來生醫學界的大熱門。在許多媒體報導（包括本站）、學術論文中，我們可以常常看到這些講法：「腸道是我們的第二大腦」（甚至是「第一大腦」）、「腸道菌的失調不僅會讓你拉肚子，還可能是憂鬱症、帕金森氏症、自閉症」、甚至是「腸道菌治百病」（再往前一步，就變成「吃 治百病」了…）。 以自閉症而言，如果它源於腸道，那是不是喝喝特製的優格或進行便便移植（FMT，Fecal Microbiota Transplant）就能「治癒」了？如果真的是這樣，可說是一大福音！ 「腸道微生物群的某些特性會因果性地促成自閉症」這個說法起源於 2011 年，近年來逐漸受到重視，以「autism」（自閉症）、「microbiome」為關鍵字搜尋學術論文與研究計畫的結果，也明顯展現這個趨勢。2024年的相關論文數達 102 篇，近年來相關主題的研究經費也達到每年 2000～2500 萬美元以上。 這個研究熱潮也帶來了商機：食品產業、生技新創公司與各種「身心健康」公司開發了各種產品與治療介入措施，包括特殊飲食、「心理益生菌」（psychobiotic），以及提供患者微生物群分析、腸道菌移植等臨床服務，大發利市。 不過今天要講的是一個壞消息。最近愛爾蘭都柏林三一學院的 Kelvin J. Mitchell團隊在權威神經科學期刊《Neuron》上發表了一篇回顧性論文，嚴厲的質疑了此一假說。其實不只是質疑，簡直是翻桌…本文指出一個恐怖的事實，就是支持這個理論的「三本柱」：對人類案例的觀察研究、小鼠模型實驗，以及臨床試驗，根本就是個「偽三角驗證（Pseudo-triangulation）」。本來用三種獨立的方式，如果能互相驗證的話，就會非常具有說服力。但是在「腸道菌—自閉症」研究中，這三種方法看似互相驗證，但由於各自充滿了缺陷，因此一旦嚴格檢驗，就變得搖搖欲墜了。 首先是「對人類案例的觀察研究」。典型的研究情境是這樣：找一群自閉症兒童當實驗組，再找一群神經典型兒童當作對照組（Neurotypical，這是「政治正確用語」，白話文就是沒有什麼問題的正常兒童，但是因為你說這些小朋友是「正常」的，等於是說第一組小朋友「不正常」，現在都要避免這種說法），採集他們的糞便樣本並進行基因定序，看看菌群有沒有差異。Mitchell 團隊分析了大量高引用率的相關論文後發現，雖然大家都宣稱發現了差異，但具體是「哪種」細菌有差異，卻是每篇論文都不一樣。這個領域的研究者發明了一個聽起來很厲害萬用術語，叫做「菌相失調（Dysbiosis）」，但說穿了只是「實驗組跟對照組的腸道細菌不一樣」而已。更糟的是，當樣本數擴大到數百甚至上千人時，那些原本看似顯著的關聯往往就消失了，或者被證明只是「飲食習慣不同」這種無聊的原因所造成的：「挑食」是自閉症兒童常見的習慣，可能根本就是挑食導致了腸道菌改變，而不是腸道菌導致了自閉症，這在邏輯上叫做「反向因果（Reverse Causation）」。我們常用的比喻是「太陽並不是因為你的鬧鐘響了才升起」（以前都是說「公雞叫」，但是這年頭會連結「公雞叫」跟「太陽升起」的年輕讀者可能越來越少了，所以換一種講法）。 接著是第二根支柱：動物模型實驗。生物學家將自閉症患者的便便移植給無菌老鼠（Germ-free mice），然後觀察老鼠是否出現「自閉症行為」，藉此來檢驗腸道菌種與自閉症的因果關係。不過老鼠和人類的腸道構造與生理機制大相逕庭，高達 85% 的老鼠腸道菌屬在人類身上根本找不到。強行把人類菌群塞進老鼠體內，產生看似自閉症的行為，可能並不是老鼠因為這些細菌而發生自閉症，而是根本是因為菌種大亂而導致「系統性崩潰」，牠們的異常行為根本與自閉症無關。 最後是「臨床試驗」。目前市面上充斥著各種聲稱能改善自閉症症狀的益生菌與糞便移植療法，其宣稱的證據大多來自「開放標籤（Open-label）」研究（包括整個領域被引用最多，達 ~1500 次的文章），也就是受試者和醫生都知道誰吃了藥，這種研究方法會引發「安慰劑效應」：你知道你正在接受最先進的治療，往往會「覺得」有改善，然後「有信就有效」，不只心理上、是真的會改善。為了避免安慰劑效應，所以應該採用「雙盲隨機對照實驗」（RCT，randomized controlled trial）。然而要命的是，目前極少數嚴謹的 RCT 研究結果卻顯示，糞便移植組與安慰劑組在症狀改善上並沒有統計學上的顯著差異。 簡而言之，本文所探討的一系列研究，並不是經過「反覆驗證、累積成果」的標準過程，逐漸建構堅實的基礎；比較像是研究者基於「腸道微生物群跟自閉症之間一定有些什麼」的信念，每個研究都採用不同的方法，找出蛛絲馬跡來支持這個信念，而沒有出現一致、可複製的結果。 以本篇文章的觀點來看，在不夠嚴謹的研究下，一窩蜂的將腸道細菌生態與自閉症的成因強行連結，忽略了遺傳、飲食習慣等重要因素，不僅可能浪費了寶貴的研究經費，更可能讓患者與家屬花費大筆金錢，在無效甚至有風險的商業療法中。不只自閉症如此，在其他關於「腸道細菌與疾病的連結」研究中，也常可見這種現象。 這個研究，發表於 2025/11/13 的「Neuron」（神經元）。在這篇論文發表的前一週，非營利組織「Wellcome Leap」宣布啟動一個腸道細菌與自閉症關聯的研究計畫，經費為 5000 萬美元。 當然，這個結果並不是完全否定這方面的研究，而是在提醒科學家們不要被一時的熱潮沖昏頭，為了「搶頭香」而採取了不夠嚴謹的研究方法，一個不小心可能會鬧出學術醜聞反而拖累整個領域的進展。像是今年諾貝爾生醫獎的「調節型 T 細胞」的前身「幻之抑制型 T 細胞」，就是個血淋淋的例子，把「能調控自體免疫的 T 細胞」這個領域整個黑掉，好在得獎的科學家們逆風而行，才讓正確的結果重新浮出水面。 人命關天的醫學研究，不小心可不行哪！ ＃腸道微生物群系（Gut Microbiome）＃自閉症 ＃腸道 ＃細菌 ＃臨床試驗 ＃神經元 ＃細胞 -- Hosting provided by SoundOn